作者：钱伟祎、张勇
结直肠癌（Colorectal cancer , CRC）因其发病病因复杂、死亡率较高、预后不良等问题，已成为世界上第三大常见和第四大致命的癌症类型。癌症的致命性来源于癌细胞的三大特点：无限增生、远端转移和侵袭性生长，这些关键现象与肿瘤细胞的营养代谢紊乱（即"温伯格效应"）密切相关；而随着微生物组学的发展，肠道菌群被证明在肿瘤细胞的代谢重组过程中发挥着重要作用。此外，益生菌作为新一代功能性食品的价值逐渐被大众所接受，益生菌调控肠道菌群的能力也在多项研究中得到证实。
近日，北京科技大学万向元教授团队于国际学术期刊Food Quality and Safety在线发表了题为Probiotic Lactobacillus brevis CLB3 prevents azoxymethane/dextran sulfate sodium induced colon carcinogenesis in mice by reducing amino acid transport and IL-17A levels and repressing the IL-6/AKT/p-STAT3 signaling pathway 的研究文章，探究了从重庆传统泡菜食品中分离菌株的体外耐酸耐胆盐能力，并筛选出一株可以通过抑制氨基酸转运、降低炎症水平和调控肠道菌群，从而达到预防结肠癌的菌株——短乳杆菌CLB3（Lactobacillus brevis CLB3）。
研究从传统泡菜中筛选出3株耐胃酸但不耐受胆盐的菌株，利用其对AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠模型进行灌胃。在小鼠癌症进程期间，短乳杆菌可以有效预防结肠癌带来的体重下降，避免结肠长度缩短；并能减小结肠内肿瘤的体积，预防肿瘤带来的脱肛（图1）。
图1：乳杆菌体外耐酸筛选和益生菌L. brevis CLB3减弱AOM/DSS诱导的结肠炎与结肠癌
研究进一步发现，短乳杆菌CLB3可以保持小鼠肠道结构相对完整，降低炎性浸润、肿瘤大小、出血腔大小以及便血指数。而免疫组化实验表明，上皮细胞增殖因子Ki67和巨噬细胞炎症因子CD11b+在CLB3干预的小鼠结肠癌组织中明显受到抑制。其次，癌症爆发往往伴随着全身炎症水平的上升，而CLB3可以明显降低结肠癌小鼠血清中炎症因子IL-6和IL-17A的水平，诱导抑制增殖和炎症相关socs3和flt3基因的表达水平明显上升；使肿瘤转移相关基因Runx1、结肠内炎症因子基因IL-17A和caspase3的表达下降（图2-3）。
图2 益生菌L. brevis CLB3对组织病理学变化的影响
图3：益生菌L. brevis CLB3对AOM/DSS诱导小鼠癌变组织的癌变增殖和炎症标志物的影响
本文发现，短乳杆菌CLB3可以降低结肠癌肠道组织内的氨基酸含量并抑制癌症相关氨基酸转运体SLC7A5和SLC7A11等基因的表达，进而抑制致癌的mTOR信号传导途径和IL-6/AKT/p-STAT3炎症信号途径，从而达到预防结肠癌的效果。SLC7A5和SLC7A11被证明是具有抑制癌症的潜在制药靶点。此外肠道培养组学分析的结果验证了小鼠服用L. brevis CLB3后乳杆菌的丰度增加（图4）。这一结果与一项大规模人群试验中CRC患者肠道中总乳杆菌丰度和L. brevis的丰度下降相一致。
图4 CLB3预防结肠癌的分子机制
本研究创新性地提出益生菌可以调控氨基酸转运相关机制，降低癌症“温伯格效应”，为益生菌预防结肠癌相关领域的分子机制解析提供了依据。其次，本研究还为预防性益生菌的筛选提供了重要的思路，为功能性食品的创制提供新的选择。
本研究主要依托北京科技大学生物与农业研究中心、北京中智生物农业国际研究院、北京科技大学顺德研究生院等单位完成，硕士研究生钱伟祎，张勇讲师，龙艳教授为该论文共同第一作者，魏珣副教授和万向元教授为通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、中央高校基本科研业务费、北京市青年拔尖人才项目和北京市科技计划项目等联合资助。
原文链接：https://doi/10.1093/fqsafe/fyac038/6594628
