作者：钱佳敏、张勇
帕金森病(Parkinson‘s disease，PD)是世界第二大神经退行性疾病，其发病率随年龄的增长而明显增加。预计到 2030 年，全世界将有多达 900 万人患有帕金森病。帕金森病的临床特征表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和自主神经功能障碍等运动症状以及便秘、嗅觉障碍和快速眼动睡眠行为障碍等非运动症状，并且非运动症状的发生往往早于运动症状。已有研究阐明了肠道微生物群在帕金森病中的作用。在病理情况下，口腔病原体可能会影响肠道环境，加强口腔-肠道的菌群失调连接。口腔微生物失调也可能通过口腔-肠道轴影响PD的发病。然而，关于帕金森病患者口腔微生物的研究数量有限，特别是关于其与肠道微生物的联系。
2022年7月7日，来自韩国首尔蔚山大学的Chung Sun Ju和庆熙大学的 Kang Woorim在npj Parkinson’s disease发表题为“Oral and gut dysbiosis leads to functional alterations in Parkinson’s disease”的文章揭示了口腔和肠道菌群与帕金森病的关系。
图1 帕金森病与对照组肠道和口腔微生物群落结构分析
研究对象包括91名帕金森病患者（PD）和85名健康对照者（Control），对其粪便和口腔样本进行bray-Curtis差异分析，结果表明两组肠道和口腔样本的微生物组成有显著差异，在健康肠道中类杆菌更丰富，而变形杆菌在PD患者中更丰富，在口腔样本中，两组没有显著差异。在基因组水平上LEfSe分析比较PD和健康对照的肠道微生物群和口腔微生物群，PD患者中产短链脂肪酸的肠道细菌LDA丰度较低，而大肠埃希氏菌、双歧杆菌、芽孢杆菌和乳杆菌的LDA丰度高于健康对照。PD患者的口腔和肠道菌群与健康对照相比有明显差异（图1），口腔和肠道菌群可能会影响帕金森病的进程。
图2 帕金森病患者口腔乳杆菌与粪便细菌相关性研究
研究发现帕金森病患者口腔中增加的是一种常见口腔细菌-口腔乳杆菌。接下来重点研究了口腔乳杆菌，PD患者的口腔和肠道中的乳杆菌数量均显著增加。进一步检验了口腔中乳杆菌丰度与肠道微生物群丰度之间的相关性发现，在PD患者中，口腔乳杆菌的丰度与肠道共生菌中粪杆菌的丰度降低，柠檬酸杆菌、克雷伯氏菌和肠杆菌的丰度升高有关，这些细菌都属于致病肠杆菌科(图2)。然而，在健康对照中，这种相关性并不显著。口腔乳杆菌和粪便乳杆菌在PD和健康对照中均未显示出显著的相关性。
图3 基于全基因组鸟枪测序的肠道微生物物种水平群落结构
对肠道样本进行肠道微生物组宏基因组学测定。使用生物信息学方法进行分类和功能分析。帕金森病患者的α多样性显著高于健康对照组（图3A），β多样性在两组间也有显著差异（图3B）。普氏拟杆菌和梭菌在PD患者中的丰度低于健康人（图3C）。而在PD患者中，可能的病原体或促炎性拟杆菌和弧菌更为丰富。
图4 基于鸟枪测序的肠道微生物功能图谱
基于全基因组鸟枪法宏基因组学的功能分析，发现谷氨酸代谢（Ko00250）和精氨酸生物合成（Ko00220）的微生物基因在PD患者中表达下调（图4）。而参与原核防御系统（Ko02048）、抗菌素耐药性（Ko01504）和阳离子抗菌肽（CAMP）抗性（Ko01503）的微生物基因在PD患者中较健康对照上调。有趣的是，将L-谷氨酸转化为γ-氨基丁酸的谷氨酸脱羧酶在PD患者的肠道中的出现频率高于健康对照。相反，产生L-谷氨酸的谷氨酸合成酶和磷酸核糖甲酰甘氨双胺合成酶在PD患者中的出现频率低于健康人。参与精氨酸合成的基因（鸟氨酸甲酰基转移酶，精氨酸琥珀酸合成酶，精氨酸琥珀酸裂解酶）在PD患者中的表达频率低于健康对照，而参与精氨酸消耗的基因（精氨酸酶）在PD患者中的表达频率高于健康对照。
图5 显示肠道细菌种类和功能之间相关性的网络分析
肠道细菌种类与功能相关性的网络分析表明，丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢（Ko00250）和精氨酸代谢（Ko00220）与copri普氏拟杆菌、普氏拟杆菌VZCB和栖粪杆菌的丰度有很强的相关性(图5)。原核防御系统基因（Ko02048）、抗菌素抗性基因（Ko01504）、cAMP抗性基因（Ko01503）与多形拟杆菌、索氏拟杆菌、多雷拟杆菌、迪氏副拟杆菌、人肠巴氏杆菌丰度存在显著相关。
总而言之，PD患者口腔和肠道微生物组的分类组成与健康对照组有显著差异。口腔乳杆菌在PD患者中更为丰富，且与肠道中的条件致病菌有关。功能分析显示PD患者谷氨酸和精氨酸生物合成微生物基因标志物表达下调，而耐药基因标志物表达上调。这些发现表明帕金森病患者的口腔和肠道微生物群之间存在联系，这可能是导致帕金森病患者肠道微生物群功能改变的原因。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163718300680
