作者：张艳、张勇
血红素（heme）是铁卟啉化合物，是血红蛋白的辅基，也是肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等的辅基，参与细胞呼吸、信号转导、基因表达调控、昼夜节律调控等生物学过程。细胞内的血红素来源于合成部位线粒体或吸收部位细胞膜，而需要血红素的蛋白广泛分布于各个亚细胞部位，游离态血红素具有疏水性和细胞毒性，因此细胞需要依赖特定的转运蛋白来运输和利用血红素。
2022年10月19日，浙江大学生命科学学院陈才勇教授团队在Nature上发表题为HRG-9 homologues regulate haem trafficking from haem-enriched compartments 的文章，该文章揭示细胞内血红素转运的重要机制。秀丽隐杆线虫hrg-9及其同源基因hrg-10的缺失导致血红素在溶酶体相关细胞器中的积累。同样，酵母和哺乳动物细胞中hrg-9同源物TANGO2的缺失，会导致血红素合成部位线粒体中的血红素过载。
血红素对多种细胞和生理过程至关重要，血红素不足会引起贫血和卟啉症，而过多或处置不当的血红素会产生毒性，并会增加癌症、代谢性疾病和心血管疾病的风险，但调节细胞内血红素运输和使用的分子机制仍然知之甚少。
为了研究血红素转运通路，研究人员首先在秀丽隐杆线虫这一模式动物开展血红素运输研究。秀丽隐杆线虫一种血红素营养缺陷型动物，线虫体内的血红素完全来自于食物，然后贮存在溶酶体相关细胞器这个“仓库”中并输送到需要的部位。研究人员用不同浓度血红素培养线虫，通过分析线虫基因的表达模式发现了一个新的血红素感应基因hrg-9。为了探究hrg-9的功能，研究人员利用血红素感应线虫（携带hrg-1p::gfp）开展研究，发现缺失hrg-9和/或其同源基因hrg-10后，线虫表现出缺血红素表型；并且这些敲除线虫能耐受具有强毒性的血红素同源物——原卟啉镓（图1）。
图1. hrg-9调节秀丽隐杆线虫血红素内稳态
研究发现，缺失hrg-9和hrg-10并不影响线虫的血红素吸收能力及线虫总血红素水平，进一步利用一种带有荧光的血红素同源物——中卟啉锌探究细胞内血红素分布情况，发现在hrg-9和hrg-10敲除线虫的肠细胞中，大量中卟啉锌累积在血红素贮存部位——溶酶体相关细胞器中。对该血红素同源物的荧光示踪实验显示，敲除hrg-9和hrg-10影响了溶酶体相关细胞器中血红素的外排。这些结果表明，秀丽线虫HRG-9和HRG-10负责将血红素转运出贮存部位以供给细胞利用（图2）。
图2. hrg-9和hrg-10的缺失导致LROs中血红素的积累
哺乳动物等具有血红素合成能力的生物中有一个与hrg-9相似的基因——TANGO2。该基因最初被认为与蛋白分泌及高尔基体结构有关。通过采用多种研究体系和实验方法，发现酵母、斑马鱼和哺乳动物的TANGO2也都能运输血红素。在这些生物的细胞中，TANGO2将血红素从线粒体这个制造血红素的“工厂”中直接运出，以促进血红素的利用（图3）。
图3. HRG-9及其同源蛋白转运血红素的模式图
人TANGO2基因的突变会引起一种罕见的遗传性疾病。已报道的患者均为儿童，病人出现发育迟缓、横纹肌溶解、心律失常、癫痫、代谢综合征等多种症状。目前，TANGO2突变引发疾病的病因仍不清楚。研究人员发现斑马鱼的tango2对于早期生长发育也至关重要。在斑马鱼上敲除tango2后，幼鱼表现出脑病、心律不齐、肌肉损伤，并在发育早期死亡，这些表型与患病儿童的临床症状相似。因此，该突变体斑马鱼为研究TANGO2疾病的发病原因和治疗策略提供了一个疾病模型。
总之，这项研究发现了细胞内血红素分子伴侣HRG-9和TANGO2，并揭示血红素在细胞内运输和利用的一个重要机制；同时阐明了TANGO2在血红素代谢中的生物学功能，为探究TANGO2疾病的病理学机制提供了基础。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05347-z
